IV. Od diagnozy do remisji. Wady pomp insulinowych
VI. Mity i kłamstwa
IV. Od diagnozy do remisji. Wady pomp insulinowych
VI. Mity i kłamstwa
Insulina i glukagon
Kluczem do prawidłowej farmakoterapii w CT1 jest insulina plus supresja glukagonu
Obecne doniesienie dostarcza pierwszych dowodów według naszej wiedzy, że nabyta ablacja, podobnie jak wrodzona ablacja działania glukagonu, całkowicie zapobiega hiperglikemii i podwyższeniu HbA1c u CT1. Nasza praca dodatkowo potwierdza zasadniczą rolę glukagonu w patofizjologii cukrzycy, jak po raz pierwszy zaproponowano w 1975 roku. Następnie zademonstrowaliśmy, że cukrzycę łagodził każdy supresor glukagonu stosowany u każdego badanego gatunku. Obejmowało to również ludzką CT1. Podobnie wykazano, że przeciwciała przeciwko receptorowi glukagonu obniżają hiperglikemię w CT2 , ale według naszej wiedzy jest to pierwszy raz kiedy zademonstrowano normalizacje glikemii i HbA1c w całkowitym niedoborze insuliny, czego, według naszej wiedzy, nigdy nie udało się osiągnąć za pomocą istniejących terapii. Wcześniejsza neutralizacja samego glukagonu zmniejszyła, ale nie normalizowała, poziom glukozy we krwi. Syntetyczni antagoniści receptora glukagonu także poprawiały glikemię, ale jej nie znormalizowała.
Pomimo obfitości naukowego poparcia dla centralnej roli glukagonu w chorobie, plus obliczeń Cahilla, że bez glukagonu wątroba nie byłaby w stanie wytworzyć hiperglikemii, utrzymywał się pogląd, że cukrzyca powoduje niewystarczające działanie insuliny, a nie nadmierne działanie glukagonu. Jednak w ciągu 9 dekad insulinoterapii stało się oczywiste, że wyrównanie deficytu działania insuliny nie może przywrócić homeostazy glukozy lub poziomów HbA1c do normy, pomimo wywołanej przez nie hiperinsulinemii. Niepodważalne dowody na niezbędność glukagonu w cukrzycy zostały niedawno zgłoszone u myszy z wrodzonym receptorem glukagonu z zerowym receptorem glukagonu, u których całkowity niedobór insuliny nie podniósł poziomu glukozy we krwi lub tolerancji glukozy powyżej normy. Teraz w niniejszym badaniu pokazujemy, że u genetycznie zdrowych gryzoni nabyta utrata działania glukagonu spowodowana immunoneutralizacją receptora glukagonu zapobiega i odwraca cukrzycę T1.
Badanie to proponuje również nową, samonaprawiającą się ścieżkę patofizjologiczną prowadzącą do ciężkiej hiperglikemii. W 1971 roku doniesiono, że bez działania glukagonu wątroba nie jest w stanie wytworzyć wystarczającej ilości glukozy do podtrzymania hiperglikemii u myszy CT1 z niedoborem insuliny. Przedstawiamy tutaj dowody na postępujące nasilenie hiperglikemii przez stymulowane glukozą wydzielanie glukagonu, które występuje, gdy wzrostowi glukozy we krwi nie towarzyszy fizjologiczny wzrost insuliny parakrynowej. mAb Ac anty-GCGR utrzymywało normoglikemię i normalizowało HbA1c u myszy z ciężkim niedoborem insuliny i zagrażającą cukrzycową kwasicą ketonową. Co najważniejsze, normalizację HbA1c osiągnięto bez wywoływania jatrogennej hiperinsulinemii, co może skutkować nadmierną śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych. Przeciwciało bez jednoczesnego podawania insuliny całkowicie zapobiegło fenotypowi CT1.
Zatem fenotyp metaboliczny CT1 można wyeliminować poprzez blokowanie działania glukagonu na wątrobę. Fakt, że powyższe wyniki uzyskano na gryzoniach, rodzi pytanie o różnice gatunkowe od ludzi. Wcześniejsze prace z naszego laboratorium wykazały u ludzi z T1D, że zahamowanie wydzielania glukagonu za pomocą somatostatyny wyeliminowało poposiłkowe skoki hiperglikemii . Jest to dowód na to, że koncepcja antagonizowania działania glukagonu jako skutecznej terapii cukrzycy będzie miała zastosowanie u ludzi. W każdym razie podejście polegające na antagonizowaniu receptora glukagonu w leczeniu cukrzycy będzie musiało zostać potwierdzone w badaniach klinicznych na ludziach.
Podsumowując, sugerujemy, że sama insulinoterapia zastępcza, bez supresji glukagonu przez czynnik inny niż insulina, jest niekompletną strategią regulacji CT1. Bardziej racjonalnym podejściem byłoby najpierw obniżenie powszechnie stosowanych obecnie niefizjologicznie wysokich dawek insuliny do dawek, które nie powodują obwodowej hiperinsulinemii i hipoglikemii. To obniżenie insuliny zwiększy poziomy glukagonu i glukozy we krwi, ale oba mogą być obniżone przez środek hamujący glukagon lub przez przeciwciało anty-GCGR, takie jak mAb B i mAb Ac.
